Merkezi Sinir Sistemi Tümörleri/Düşük Dereceli Glioma

Adult low grade gliomas

Genel Bilgiler

• Rölatif olarak yavaş büyüyen beyin tümörlerindendir.
• Primer SSS tümörleriin yaklaşık %10'unu oluşturur.
• Yetişkinler için medyan tanı yaşı 40'lı yıllardır ve gençlerde ise pilositik astrositoma görülür
• Bayılmadan fonksiyonel bozukluklara kadar heterojen klinik bulgular mevcuttur.
• WHO tarafından Grade I veya Grade II olarak tanımlanır; sık görülen histopatolojik subtipler astrocytoma, oligodendroglioma, ve mixed oligoastrocytomadır.
• Yüksek dereceye anaplastik transformasyon sıktır, %70-80 hastada
• Cerrahi tipik olarak ilk seçenektir.
• RT adjuvan ya da kurtarma tedavisi olarak kullanılabilir; progresyona kadar geçen süre ve bayılma gibi semptomların kontrolü daha iyi olsa da OS fark yoktur.
• İki randomize çalışmada 45 ve 65 Gy arasında doz yanıtı açısından bir fark olmadığı görülmektedir. (EORTC 22844 45 Gy vs. 59.4 Gy, INTERGROUP 50.4 Gy vs. 64.8 Gy); sonuç olarak, NCCN 45 - 54 Gy'ı uygulanabilir bir doz olarak önermektedir.
• 5-yıllık toplam sağkalım %60-70, progresyonsuz sağkalım ise %40-50.

Prognostik Faktörler

1p/19q füzyon ya da delesyonu

• NCCTG Trials; 2006 PMID 17047046 -- "A t(1;19)(q10;p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma." (Jenkins RB, Cancer Res. 2006 Oct 15;66(20):9852-61.)
  • NCCTG'nin 2 düşük dereceli glioma çalışmasına 119 hasta alınmış. Translokasyon t(1;19) FISH ile değerlendirilmiş
  • Füzyon prevalansı: oligodendroglioma %55, mixed oligoastrocytoma %47, astrocytoma %0
  • Medyan OS: tüm hastalar - füzyon/delesyon 11.9 yıl vs. füzyonsuz 8.1 yıl (SS); yalnızca oligodendroglioma - füzyon/delesyon 13.0 yıl vs. füzyonsuz 9.1 yıl (SS).
  • Sonuç: t(1;19) kombine 1p/19q delesyonuna aracılık ediyor ve daha iyi OS ve PFS ile ilişkili

Prognostik Gruplama

• EORTC 22844/22845
  • 2002 PMID 11956268, "Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma." (Pignatti F et al. J Clin Oncol. 2002 Apr 15;20(8):2076-84.)
  • EORTC 22844 (construction set = 322 hasta) and EORTC 22845 (validation set = 288 hasta)
  • Kötü prognoz: Yaş >= 40, astrocytoma hikayesi, tümör >= 6 cm, orta hattı geçen tümör, cerrahi öncesinde nörolojik defisit var, cerrahi genişliğinin etkisi yok
  • Model:

Risk Faktörleri Astrocytoma hikayesi Yaş >=40 Tümör >=6 cm Orta hattı geçen tümör Nörolojik defisit

Risk Grup Score Medyan OS Düşük risk 0 - 2 7.8 yıl Yüksek risk 3 - 5 3.7 yıl

Adjuvan RT Dozu

• EORTC 22844 (1985-1991)
  • Randomize. 343 hasta. Yaş 16-65. Astrocytoma, oligodendroglioma ve mixed oligoastrocytomayı içeriyor. Total rezeke edilmiş pilositik astrocytoma hariç tutuyr. Önce cerrahi. 1.8 Gy/fx larla 45 Gy vs 59.4 Gy randmize edilmiş. RT tekniği: kontrast + 2 cm marjin 45 Gy'e kadar, sonrasında 54 Gy'e kadar 1 cm marjin ve 59.4 Gy'e kadar minimal marjin.
  • 5-yıl; 1996 PMID 8948338, 1996 — "A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844." Karim AB et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Oct 1;36(3):549-56. Medyan takip 6.2 yıl
    • 5-yıl: OS fark yok (%58 vs %59) veya PFS (%47 vs %50)
    • Prediktörler: Yaş, tümör boyutu, nörolojik durum ve cerrahinin genişliği
    • Sonuç: 45 Gy üzerinde oz yanıt artışı yok.
  • Quality of life; 1998 PMID 10023313 -- "Quality of life after radiation therapy of cerebral low-grade gliomas of the adult: results of a randomised phase III trial on dose response (EORTC trial 22844). EORTC Radiotherapy Co-operative Group." (Kiebert GM, Eur J Cancer. 1998 Nov;34(12):1902-9.)
    • Anket, 47 soru
    • Bulgu: yüksek RT grubunda daha fazla baygınlık/halsizlik, emosyonel fonksiyon kaybı var.
    • Sonuç: 45 Gy daha iyi
• Intergroup NCCTG/RTOG/ECOG (1986-1994)
  • Randomize. 203 hasta. Yaş >18. Düşük dereceli astrocytoma, oligodendroglioma, veya mixed oligoastrocytoma içeriyor; pilositik astrocytoma çalışma dışı tutulmuş. 50.4 Gy vs 64.8 Gy randomize edilmiş. RT tekniği: 2 cm marjin preoperatif tümör hacmine, 1 cm marjin 50.4 Gy sonrası boost için veriliyor.
  • 5-yıl; 2002 PMID 11980997 — "Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study." (Shaw E et al. J Clin Oncol. 2002 May 1;20(9):2267-76.) Medyan takip 6.4 yıl
    • 5-yıl sonuç: Düşük dozda OS %72 vs. yüksek dozda %65 (NS); progresyonsuz sağkalım %58 vs. %52 (NS). Alan içi başarısızlık %92
    • Toksisite: yüksek doz kolunda daha sık ve ciddi (%2.5 vs %5)
    • Kötü prognoz: Astrocytoma, yaş >40, tümör >=5 cm (5-yıl OS <40 ve oligodendroglioma'da %82 vs. >40 ve astrocytoma %32)
    • Sonuç: Daha yüksek RT dozu için fayda yok
  • MMSE Kognitif; 2003 PMID 12829670 -- "Effects of radiotherapy on cognitive function in patients with low-grade glioma measured by the folstein mini-mental state examination." (Brown PD, J Clin Oncol. 2003 Jul 1;21(13):2519-24.)
    • Prospektif. 203 hasta Mini-Mental State Examination ile tedavi öncesi ve takipte değerlendirilmiş. Medyan takip 7.4 yıl
    • 7.4-yıllık sonuç: Tümör progresyonu olmaksızın hastaların %95'inde MMSE aynı. Eğer başlangıç MMSE anormal ise tedavi sonrası bariz iyileşme gözlemlenmiş.
    • Sonuç olarak: RT sonrası hastaların büyük çoğunluğunun nörokognitif durumu aynı kalıyor.
  • Kognitif; 2005 PMID 15964709 -- "Cognitive function after radiotherapy for supratentorial low-grade glioma: a North Central Cancer Treatment Group prospective study." (Laack NN, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Nov 15;63(4):1175-83.)
    • Subset. 20 hasta (10 düşük doz, 10 yüksek doz). Başlangıçta ve her 1.5 yılda bir yoğun test yapılmış. Medyan takip 3 yıl.
    • Sonuç: Yaş-spesifik normal değerlere göre başlangıç skorları daha düşük. Stratifikasyona (doz, yaş, lokasyon, tip, rezeksiyon) bakılmaksızın kognitif performansta fark yok
    • Karar: RT sonrası kognitif fonksiyon aynı

Erken vs Gecikmiş Radiotherapy

• EORTC 22845 (1986-1997)
  • Randomize. 314 hasta. Yaş 16-65. Supratentoryal düşük dereceli astrocytoma, düşük dereceli oligoastrositoma, veya düşük dereceli oligodendroglioma. Küçük, tam çıkarılmış pilositik astrositoma,optik sinir gliomu, beyin sapı gliomu, 3. ventrikül glioması, ve infratentoryal gliomalar çalışma dışı bırakılmış. Önce cerrahi uygulanmış. Erken radyoterapi ve progresyon sonrası geç radyoterapiye randomize edilmişler. RT dozu 54 Gy (1.8 Gy/fx). Progresyona kadar 4 ayda bir BT ile takip edilmişler. Teknik: preop BT + 2 cm marjins 45 Gy'e kadar, sonrasında mrjı 1 cm düşürmüşler.
  • 2005 PMID 16168780 — "Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial." (van den Bent MJ et al. The Lancet Volume 366, Issue 9490, 17 September 2005, Pages 985-990.) Medyan takip 7.8 yıl
    • Sonuç: Medyan PFS erken RT'de 5.3 yıl vs gecikmiş RT'de 3.4 yıl (SS). 5-yıllık PFS %55 vs. %35 (SS). Medyan OS 7.4 vs 7.2 yıl (NS). Kontrol grubundaki hastaların %65'ine progresyon esnasında RT uygulandı. Erken RT kolundakilerin %4'ü kurtarma RT'si uygulandı. 1 yılda erken RT kolunda daha iyi bayılma kontrolü sağlanmış. (%25 vs. %41 SS).
    • Progresyon sonrası: Sağkalım erken RT'de 1 yıl vs. gecikmiş RT'de 3.4 yıl (SS). Yaklaşık %70'i yüksek dereceye transforme oluyor ve RT uygulanmanın bir katkısı yok. Yineleyen hastalığın çoğu aln içinde.
    • Toksisite: Kognitif defisit, peformans durumu, ve başağrısında fark yok.
  • Sonuç: Erken RT PFS'yi uzatırve bayılmayı kontrol eder fakat OS'ye katkısı yok.
  • Yorum: OS'de fark olmaması kurtarma RT'sine bağlı olabilir.

RT +/- Kemoterapi

• RTOG 98-02 / INT (1998-2002) -- RT +/- PCV
  • Randomize. 362 hasta, WHO Grade II supratentoryal astrositoma, oligoastrositoma, veya oligodendroglioma
    • Yüksek riskli LGG (yaş >=40 veya STR/bx; 251 hasta): Kol 1) Tekbaşına RT vs. Arm 2) RT + PCV x 6 siklus. RT, T2 + 2 cm block-sınır marjı
    • Düşük riskli LGG (yaş <40 ve GTR; 111 hasta): Yalnız gözlem
  • 4-yıl; 2006 ASCO Abstract 1500 (slides + video) — "Initial report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9802: Prospective studies in adult low-grade glioma (LGG)." Shaw EG et al. Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 1500. Medyan takip 4 yıl
    • Sonuç:
      • Yüksek risk: 5-yıl OS RT %61 vs. RT + PCV %70 (NS); PFS %39 vs. %61 (NS)
      • Düşük risk: 5-yıl OS %94; PFS %50
    • Toksisite: Grade 3-4 RT %9 vs. RT + PCV %67. Tedaviye bağı ölüm yok.
    • Sonuç: 5-yıllık PFS 3 kolda da kötü; yüksek riskli hastalarda adjuvan PCV ekleme sağkalım avantajı yok
  • 6-yıl; 2008 ASCO Abstract 2006 -- "Final report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) protocol 9802: Radiation therapy (RT) versus RT + procarbazine, CCNU, and vincristine (PCV) chemotherapy for adult low-grade glioma (LGG)." (Shaw EG, J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 2006)) Medyan takip 5.9 yıl
    • Yüksek risk sonuçları: 5-yıllık OS RT'de %63 vs. RT + PCV %72 (NS); PFS %46 vs. %63 (p=0.06). 2 yıla kadar fark yok ama 2 yıldan sonra RT+PCV kolunda bariz fark var. ölüm için HR 0.52, PFS için 0,45.
    • Sonuç: PCV eklenmesiyle PFS iyileşiyor fakat OS değil. 2 yıl sonrasında, OS avantajı mevcut ve ölüm riski %48 azalmış.
• RTOG 04-24 (Devam ediyor)
  • Faz II. Yüksek riskli LGG (en az 3 risk faktör varlığında: yaş >=40, tümör çapı >=6cm, orta hattı geçen tümör, astrositoma subtipi, preop. nörolojik defisit varlığı). RT + Temozolomide. Karşlaştırılma EORTC hasta populsayonu ile yapılacak.

Gözlem

• RTOG 98-02 (1998-2002) -- RT +/- PCV
  • Randomized kol + gözlem kolu. 362 hasta, WHO Grade II supratentoryal astrositoma, oligoastrositoma, veya oligodendroglioma. Düşük riskli LGG (yaş <40 ve GTR; 111 hasta): Gözlem
  • 2006 ASCO Abstract 1500 (slides + video) — "Initial report of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9802: Prospective studies in adult low-grade glioma (LGG)." Shaw EG et al. Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 1500. Medyan takip 4 yıl
    • Bulgular: Düşük riskte 5-yıllık OS %94; PFS %50
    • Sonuç: 5-yıllık PFS kötü